Tarih kaynaklarına göre Antakya, M.Ö. 300 civarında Büyük İskender'in komutanlarından Seleucus Nicator tarafından kurulmuştur. Eski kaynaklara göre Antakya üçyüz bin nüfusuyla Roma İmparatorluğu'nun 3. dünyanın ise 4. büyük kentiydi. Babası Antiochus'un isminden 'Antiocheia' adıyla kurduğu şehir, Silpius Dağı (bugünkü Habib Neccar Dağı) eteğinde ve Asi Nehri (Orontes) kenarında yer almıştı. Acus'un yönetimine giren topraklarda Antakya dışında başka yerlerde çok sayıda Antiocheia daha kurulmuştu.
Antakya civarının tarihi, şehrin kuruluşuna göre çok daha eskidir. Değişik kaynaklarda belirtildiğine göre, Tell-Açana höyüğündeki kazılar Kalkolitik Çağdan (M.Ö. 5000-4000) itibaren yörenin yerleşim için kullanıldığını göstermektedir.Anadolu'yu Filistin ve Suriye'ye bağlayan yol üzerinde, Mezopotamya'yı Doğu Akdeniz'e bağlayan noktalardan biri olması nedeniyle Hatay'ın eski bir yol güzergahı olduğu çok açıktır. Burası Hitit ve Eski Mısır İmparatorluklarının sınırlarını oluşturan bölgenin eşiğindeydi.
Makedonyalı Büyük İskender'in doğuya doğru fetihlerini sürdürürken Pers kralı Darius'la yaptığı İssus Savaşı, M.Ö. 333 yılında, İssus yakınlarında, bugünkü Payas ilçesinde, Pinarus nehri (bugünkü Deliçay) üzerinde gerçekleşmiştir. Bu savaşın hemen ardından İskender, Pers donanmasını limansız bırakmak amacıyla kıyı boyunca güneye ilerledi. Suriye, Filistin ve Mısır'ı ele geçirdikten sonra M.Ö. 331 yılında, Fırat nehri üzerinde yapılan Gaugamela Savaşı ile Mezopotamya da Makedonyalıların eline geçmiş oldu. Ancak Büyük İskender'in M.Ö. 323 yılında Babil'deyken ölmesinin ardından fethedilen topraklar İskender'in komutanları arasında bölündü. Suriye ve Mezopotamya bölgesi üzerindeki güç savaşı Seleucus Nicator'un lehine sonuçlandı (M.Ö. 301). Öncelikle Seleucus krallığının başkenti olarak, Akdeniz kenarında bir liman olduğundan Seleucia Pieria (bugünkü Samandağ, Çevlik) seçilmişti. Seleucus, yendiği rakibi Antigonus (Monophtalmus)'un bugünkü Antakya'nın 5 km. kadar kuzeyindeki yönetim merkezi Antigonia'yı yıkarak halkını kendi adıyla kurduğu bu yeni başkente (Seleucia) naklettirdi. Ancak Mezopotamya civarı ve güney Suriye'nin kontrol edilebilmesi açısından ve Seleucia'nın denizden gelecek saldırılara açık olması nedeniyle yeni bir kent, Antiocheia kuruldu.
Bu kent, yendiği rakibinin Antigonia'sıyla aynı yerde değildi, daha güneyde Silpius Dağı eteğinde ve Orontes (Asi) kenarında idi (M.Ö. 300). Antakya'nın Seleucus Krallığı'nın başkenti olması ise Seleucus Nicator'un ölümünden sonra oğlu Antiochus Soter (M.Ö. 281-261) zamanında olmuştur.
Hatay'ın anavatan Türkiye'ye katılması öncesinde, 2 Eylül 1938 tarihinde 10 aylık bir süre varlığını sürdüren Hatay Devletikuruldu. Toprakları, Milletler Cemiyeti (Cemiyet-i Akvam) belgelerinde İskenderun Sancağı olarak yer alan bölgeydi. 16 Haziran 1939'da TBMM'nde alınan kararla Türkiye ile Hatay Devleti arasındaki sınır çizgisi kaldırılarak geçersiz kılındı. 23 Temmuz 1939'da ise anavatana katılma, son Fransız kıtasının kışladan çıkmasıyla ve Fransız kıtasının da yer aldığı törenle kışlaya Türk bayrağı çekilmesiyle tamamlanmış oldu.
Kuzey yönünde yaklaşık 30 km boyunca Türkiye-Suriye sınırını oluşturacak şekilde akan Asi Nehri, Türkiye topraklarına girdikten sonra batıya döner ve bugün kurutulmuş olan Amik Gölü'nün ayağı Küçük Asi ile birleştikten sonra güneydoğu doğrultusuna yönelir ve Samandağ'ın güneyinde Akdeniz'e dökülür. Antik Çağ'ın Orontes'i olan Asi'nin kaynağı, Lübnan Dağları'dır. Antik çağda küçük tonajlı nehir gemilerinin seyrüseferine imkân veren ve Antakya'yı asırlar boyu Akdeniz'e bir su yolu ile bağlanmış olan Asi Nehri'nin bugün akıttığı ortalama su miktarı, kentin içinde 5.04 m³/sn.dir. Antakya içinden geçen ve bir kanal haline getirilmiş olan yatağı, yaklaşık 2 km uzunluğunda ve 30-35 m genişliğindedir.
Eski Antakya, Asi Nehri ile Habib Neccar Dağı arasında kalan doğu kısmıdır. Asi üzerinde, şehrin iki yakasını bağlayan bir dizi köprü vardır. Eski köprülerden biri olan, Amik Gölü'nün kurutulması projesi çerçevesinde, Asi'nin genişletilmesi ve yatağının taranması çalışmaları sırasında kentin Roma Çağı'ndan beri ayakta duran ünlü taş köprüsü (ki Diocletian zamanında yapıldığı tahmin edilir), 1972 yılında dönemin belediye başkanı tarafından hunharca yıkılarak yerine bugünkü betonarme köprü inşa edilmiştir.
- 'Hristiyanlık' isminin ilk kez verildiği şehir olan Antakya'da bulunan St.Pierre Kilisesi Hristiyanlığın en önemli tarihi kiliselerindendir. UNESCO'nun dünya mirası öneri listesindedir [20]. Kilise aynı zamanda Hristiyanlarca hac yeri olarak kabul edilmekte ve her yıl burada 29 Haziran günü Katolik Kilisesince ayin düzenlenmektedir.
- Tarihi ve turistik mekanlar açısından da zengin olan ilde dünyanın ikinci büyük mozaik koleksiyonunu barındıran Hatay Arkeoloji Müzesi bulunmaktadır.
- Her yıl 21-23 Temmuz tarihleri arasında kentte Uluslararası Antakya Turizm ve Sanat Festivali yapılmaktadır.
- Dünyanın en uzun ikinci kumsalı Samandağ'dadır.